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Pharma InnovationDestaquesEstratégia de sinergia de excipientes melhora a entrega de fármacos através das camadas da pele

Estratégia de sinergia de excipientes melhora a entrega de fármacos através das camadas da pele

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Novo estudo da Gattefossé reforça efetividade da associação com Transcutol®

Por Estela Mendonça

Embora a pele humana tenha a função básica de proteção do organismo contra invasões microbianas, físicas e químicas, além dos danos causados pela radiação ultravioleta, sabe-se também que alguns compostos conseguem atravessar as barreiras da pele e atingir a circulação sanguínea.

Essa constatação levou ao desenvolvimento de formas farmacêuticas com o objetivo de liberar fármacos através da pele, como alternativa às vias tradicionais, como oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa e sublingual. Kelly Bueno, marketing e suporte técnico Farma para a América do Sul e Central da Gattefossé, explica que, comercialmente essa forma de liberação ganhou força nos anos de 1970, quando surgiram polímeros que possibilitaram o desenvolvimento de sistemas eficazes pra promover a absorção de fármacos pela via cutânea.

Kelly Bueno, marketing e suporte técnico Farma para a América do Sul e Central da Gattefossé

“A administração do fármaco através da pele apresenta algumas vantagens em relação a outras formas em algumas terapias, como não agredir o trato gastrointestinal e permitir a liberação prolongada dos princípios ativos, entre outros”, explica, destacando que, para que o medicamento promova o efeito esperado, há um caminho bastante desafiador e de difícil transposição.

Segundo ela, entender constituição e organização das várias camadas da pele é essencial para o desenvolvimento de formulações eficientes.“Nos últimos anos houve grande progresso para o entendimento da estrutura e função da camada córnea da epiderme. O modelo “brick and mortar” ou ‘tijolo e cimento’ representa bem a função de barreira do estrato córneo: os corneócitos são os ‘tijolos’ e os lipídios intercelulares são o ‘cimento’. Quanto mais profunda a camada da pele, menor a lipofilicidade e maior a hidrofilicidade”, informa Kelly.

Representação “tijolo e cimento” do estrato córneo

Interação com lipídios

Considerando que a principal rota de difusão de fármacos através da epiderme é o caminho intercelular, isto é, entre as células, a especialista destaca que a forma como os veículos de uma formulação interagem com essa estrutura lipídica contribui significativamente com a difusão de ativos através das diferentes camadas da pele.

Kelly explica que são três etapas principais que determinam a difusão de fármacos da formulação pela a pele. A primeira é a solubilidade, ou seja, a formulação precisa ser capaz de dissolver uma quantidade suficiente de fármaco para atingir uma concentração eficiente no alvo de ação. A segunda etapa é a partição, na qual o fármaco precisa se deixar deslocar da formulação em direção às camadas mais superficiais do estrato córneo. Por fim, é preciso haver a difusão, quando a molécula de fármaco se difunde através do estrato córneo pela via intercelular.

“A arte de formular consiste em escolher os veículos apropriados e determinar suas proporções ideais, a fim de maximizar a solubilidade do fármaco na formulação e sua subsequente partição na pele”, define, citando a Lei de Fick para difusão molecular, elaborada por Adolf Eugen Fick em 1855, que se aplica para o mecanismo de difusão passiva. Assim, o fluxo de fármaco através da pele aumenta com o incremento do coeficiente de difusão do fármaco na barreira e com a solubilidade do fármaco na barreira ou com o aumento de concentração de fármaco no veículo ou com o decréscimo da sua solubilidade no veículo.

A estratégia desenvolvida por cientistas é utilizar excipientes para aumentar a penetração na pele e permeação de fármacos. A Gattefossé possui uma gama extensa de excipientes lipídicos para a aplicação tópica. Estudos recentes da empresa focaram nos benefícios obtidos pela combinação de três deles: Transcutol® P, Capryol™ e Lauroglycol™.

Naturalidade adaptada à pele

Os excipientes lipídicos possuem alta capacidade solubilizante e propriedades anfifílicas, que permitem a modulação da penetração de ingredientes farmacêuticos ativos através do estrato córneo e conduz seu fluxo. Transcutol® é um solvente hidrofílico seguro e efetivo e é amplamente utilizado para aplicação tópica. Ele melhora a solubilidade dos ingredientes ativos, tanto hidrofílicos quanto lipofílicos. Além disso, pode penetrar no estrato córneo e interagir com a água nos espaços intercelulares.

Já o Capryol™ e o Lauroglycol™ são solubilizantes lipofílicos. Eles consistem de ésteres de ácidos graxos e podem interagir com os lipídios do espaço intercelular. Uma maior permeação é observada com excipientes contendo ésteres dos ácidos graxos caprilato e laurato, enquanto miristato e estearato favorecem a partição pele-veículo.

Kelly explica que solventes polares, como o Transcutol®, aumentam a solubilidade do fármaco no estrato córneo, enquanto solventes não polares, como Capryol™ e Lauroglycol™,melhoram o parâmetro de difusão do fármaco no estrato córneo. A combinação desses solventes em formulações tem sido reportada como muito eficiente.

Efeito sinérgico

No mais recente estudo realizado pela Gattefossé, o anti-inflamatório diclofenaco sódico foi utilizado como fármaco modelo e foram formulados géis para estudos de permeabilidade em pele humana. Apesar de a permeação obtida com o sistema binário propilenoglicol e Lauroglycol™ ter sido relativamente alta (aproximadamente 100 μg/cm²), a melhor performance foi alcançada com um sistema quaternário que consiste de Transcutol® P, miristato de isopropila, propilenoglicol e Lauroglycol™, atingindo permeação em torno de 120 μg/cm².

Permeação do diclofenaco sódico em várias formulações de géis

O estudo demonstra que alguns fármacos necessitam de sistemas solubilizantes multicomponentes, com três ou quatro excipientes, a fim de maximizar a entrega do fármaco na pele. “O formulador precisa determinar a proporção ideal de solventes polares e apolares para o fármaco em questão e isso só pode ser feito com um estudo caso a caso”, recomenda Kelly.

Kelly reforça que a combinação de solubilizantes é uma pratica comum para maximizar a solubilidade de fármacos, assim como para se obter força termodinâmica e partição na pele. “A combinação de Transcutol® com outros promotores de permeação tem sido reportada na literatura científica e foi revisada por Osborne e Musakhanian1 em 2018”.

Estratégia reconhecida

Já em 2004,conta Kelly, um estudo2 mediu a solubilidade e a permeabilidade do fármaco cetrolaco de trometamina em peles de ratos na presença de vários excipientes puros ou em misturas. O fluxo de permeação foi maior com Lauroglycol™ e a solubilidade foi maior com Transcutol®. Eles, então, combinaram Transcutol® com Lauroglycol™ ou Capryol™ em diferentes proporções. Comparando-se com Lauroglycol™ puro, foi observado um aumento de 20% na permeação com a combinação Transcutol® e Capryol™ nas proporções 80/20 e 40/60, e de duas vezes com a combinação Transcutol® com Lauroglycol™, nas proporções 20/80, 40/60 e 50/50. De acordo com os autores, esse foi o primeiro estudo a reportar um efeito sinérgico entre um solvente polar (Transcutol®) e solventes apolares (Capryol™ e Lauroglycol™).

Fluxo de cetrolaco de trometamina em solvente puro e misturas de solventes

Em 2011, em outro estudo3 com um gel com genisteína e vários promotores de permeação, foi observado um aumento de três vezes na solubilidade com Transcutol® puro, enquanto a combinação Transcutol® com Lauroglycol™ 90 demonstrou um aumento de 12 vezes frente à formulação controle (etanol).

Da mesma forma, uma elevação significativa de cinco vezes no fluxo foi alcançada com Transcutol® puro e um aumento de 13 vezes com a combinação Transcutol® e Lauroglycol™ 90 (proporção 3/1). “Esse estudo confirma que a combinação sinérgica entre Transcutol® e Lauroglycol™ é eficiente quando formulado em um gel e testado em pele humana”, avalia Kelly.

Permeação da genisteína em um gel contendo 25% de promotores de permeação

A especialista da Gattefossé cita também outro estudo4 de 2013, que testou vários solventes para avaliar a permeação cutânea da carbenoxolona em pele humana. Dimetil isorsobida, miristato de isopropila e Transcutol® foram testados puros, mas a permeação em 24 horas foi abaixo de 0,3 μg/cm². Em misturas binárias foi observado que a sinergia alcançou permeação em 48 horas de 16,0 μg/cm² com Transcutol® emiristato de isopropila e de 14,0 μg/cm² com Transcutol® e Lauroglycol™.

Apesar de as misturas binárias de solubilizantes terem aumentado significativamente a permeação, a sinergia máxima foi observada na composição ternária contendo Transcutol®, miristato de isopropila e Lauroglycol™, numa proporção 50/25/25, alcançando um fluxo de 56 μg/cm²/h. “Esse estudo destaca que, para algumas atividades, um sistema solubilizante ternário é necessário para se atingir um nível suficiente de permeação”, avalia Kelly.

Permeação da carbenoxolona a partir de misturas binarias e ternárias de solventes

Abordagem caso a caso

O que esses estudos levam a concluir é que a entrega de fármacos na pele é um processo realmente desafiador para se atingir níveis melhorados de solubilização, partição e difusão através das diferentes camadas da pele. “Cada fármaco é específico e não há uma regra geral pré-estabelecida”, pondera Kelly, que recomenda uma abordagem caso a caso para se eleger quais solventes (polares e apolares) são mais adequados para o fármaco, mas que essas pesquisas ajudam muito nesse desafio. “Ao desenvolver uma formulação, é preciso ter em mente que, mesmo quando a permeação seja baixa com excipientes individuais, a combinação entre eles pode produzir um efeito sinérgico, como foi demonstrado com Transcutol® em associação com Lauroglycol™ ou Capryol™”, finaliza.

1Osborne DW, Musakhanian J, “Skin Penetration and Permeation Properties of Transcutol® – Neator Diluted Mixtures”. AAPS PharmSciTech, 2018, Vol 19(8), pp 3512–3533.

2Cho YA, Gwak HS (2004). “Transdermal delivery of ketorolac tromethamine: effects of vehicles and penetration enhancers”. Drug Dev Ind Pharm, 2004, Vol 30(6), pp 557–564.

3Chadha G et al, “In vitro percutaneous absorption of genistein from topical gels through human skin”. Drug Dev Ind Pharm, 2011, Vol 37(5), pp 498–505.

4Hirata K et al, “Formulation of carbenoxolone for delivery to the skin”. Int J Pharm, 2013, Vol 448(2), pp 360–365.

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